Lecciones de biotecnología para la vida diaria

El otro día en clase cité al queridísimo Benito Antonio para explicar las chulerías enzimáticas y descubrí que mis alumnos no sabían qué era una chulería. Antes de continuar la clase, hubo que resolver esa emergencia cultural. Una chulería es algo muy bien hecho que, además, contiene un detalle ingenioso, elegante o sorprendente: es el verdadero flow de las cosas. Una chulería es una solución cuyo virtuosismo se aprecia mejor cuando entendemos lo difícil que era el problema. En enzimología, son esos detalles bioquímicos aparentemente pequeños sin los cuales la reacción simplemente no ocurriría.

Cuando dejamos atrás la imagen de la llave y la cerradura, aparece otra chulería: las enzimas tienen afinidad especial por algo que no podemos guardar en un frasco, observar directamente ni conservar como una molécula estable.

Parece una afirmación filosófica, pero es enzimología. En 1946, Linus Pauling propuso que una enzima no es perfectamente complementaria al sustrato estable que sí podemos reconocer y medir, sino al estado de transición de la reacción: una configuración molecular que dura apenas un instante. ¿Cómo puede una proteína tener mayor afinidad por algo que, para cuando intentamos mirarlo, ya dejó de existir?

Pauling formuló esta idea en Molecular Architecture and Biological Reactions: la enzima sería complementaria al complejo activado, y esa atracción disminuiría la energía del estado de transición y, con ello, la energía de activación. El estado de transición no es un intermediario que pueda acumularse, sino la configuración de máxima energía que el sistema atraviesa mientras unos enlaces comienzan a romperse, otros empiezan a formarse y las cargas se redistribuyen. Su duración se encuentra en la escala de los femtosegundos; es aproximadamente el tiempo que dura una vibración molecular.

No estamos hablando de una molécula que espera a la enzima, como si fuera el sustrato. Es un instante de la transformación del sustrato. El sustrato ya no es completamente lo que era, pero todavía no se ha convertido en el producto. El estado de transición no “casi” existe; ocurre, pero lo hace como una configuración molecular extremadamente fugaz.

El encaje de la llave y la cerradura suele utilizarse para explicar especificidad, otra chulería enzimática de la que hablamos el año pasado. Pero una complementariedad perfecta con el sustrato intacto estabilizaría demasiado el estado inicial y aumentaría la dificultad de abandonarlo.

Una enzima necesita reconocer al sustrato, pero no debe enamorarse demasiado de su forma inicial. Si lo estabilizara más que al estado de transición, en vez de facilitar la reacción, podría dificultarla. La afinidad por el estado de transición tampoco debe explicarse como si pudiéramos mezclar ambos en un tubo y medir una constante de disociación.

Esta afinidad no se mide directamente; se trata de una preferencia termodinámica inferida. La enzima genera interacciones que se vuelven especialmente favorables conforme el sustrato adopta la geometría y la distribución de cargas necesarias para reaccionar. La propuesta de Pauling sigue siendo fundamental.

Toda transformación tiene un costo y el costo más alto se paga en el estado de transición. En términos químicos, es la energía libre de activación ΔG‡. La enzima la disminuye, pero no modifica la diferencia de energía entre reactivos y productos ni decide hacia dónde debe desplazarse el equilibrio. En otras palabras, catalizar no es evitar la inestabilidad, sino disminuir el costo de atravesarla. La enzima no cambia el destino termodinámico de la reacción; vuelve más transitable el camino.

Como no podíamos aislar el estado de transición, la biotecnología hizo lo que suele hacer cuando la naturaleza no permite conservar algo: construyó un modelo. Los análogos del estado de transición son moléculas que intentan reproducir parte de su geometría, distribución electrónica y cargas: una especie de doble molecular, suficientemente parecido para engañar a la enzima. No son copias perfectas, pero pueden ser reconocidos con enorme afinidad por la enzima y funcionar como inhibidores potentes. Se emplean para investigar mecanismos y diseñar moléculas terapéuticas.

Como no podíamos mostrarle al sistema inmunitario el estado de transición, le presentamos un retrato molecular. Se diseñaron análogos estables del estado de transición, se unieron como haptenos a proteínas portadoras y se utilizaron para producir anticuerpos capaces de reconocerlos. Después vino la verdadera prueba: determinar si alguno de esos anticuerpos también podía favorecer la reacción original. Y sí, algunos lo consiguieron y adquirieron la capacidad catalítica. A estas biomoléculas se les conoce como abzimas, también llamadas anticuerpos catalíticos.

Los primeros anticuerpos catalíticos de este tipo se reportaron en 1986, antes de que yo siquiera naciera. Sin embargo, las abzimas suelen ser mucho menos eficientes que las enzimas naturales y no todo anticuerpo contra un análogo puede catalizar. Reconocer una aproximación estructural no reproduce automáticamente la exquisita organización química y dinámica de un sitio activo.

Con biotecnología podemos enseñar a una molécula a reconocer un instante, pero imitar millones de años de evolución catalítica es otra chulería. Y aquí la pregunta deja de ser exclusivamente bioquímica: no todo lo real tiene que ser durable, directamente observable o susceptible de conservarse. Algunas realidades se reconocen por las transformaciones que hacen posibles.

La ciencia no confunde lo que no puede observar directamente con aquello para lo que no tiene evidencia. Reconstruye el estado de transición mediante velocidades de reacción, efectos isotópicos, cálculos y comportamientos de sus análogos. Pero, aun con todo ese rigor, enseña algo muy valioso: conocer no siempre significa poseer o mirar directamente; también puede ser seguir sus huellas.

La enzima no demuestra la existencia de lo trascendente (Dios no cabe en un sitio activo, gracias), pero ofrece una imagen sugerente. Desde la mirada cristiana, la gracia no siempre elimina la barrera ni evita el momento inestable de una transformación. Algunas veces se reconoce porque vuelve transitable aquello que, sin ayuda, parecía demasiado costoso atravesar.

El estado de transición dura apenas un instante, pero toda la reacción depende de que pueda ser atravesado. La enzima no evita que los enlaces se tensen, que las cargas se redistribuyan ni que el sustrato deje de parecerse a sí mismo. Tampoco abandona ese instante al desorden: el sitio activo organiza cargas, distancias e interacciones para disminuir el costo de ese momento de máxima inestabilidad. La verdadera chulería no está en evitar toda inestabilidad, sino en dar forma al instante exacto en que una transformación se vuelve posible. Tal vez algunas de las personas más decisivas de nuestra vida operen de una manera parecida: no impiden la transformación ni nos conservan intactos, pero hacen posible atravesarla. ¿Y si lo trascendente se hiciera presente justamente así: no suprimiendo la inestabilidad, sino dándole el orden necesario para que de ella pueda surgir algo nuevo?

Cualquier cosa que quieras preguntarme de lo que escribo, dímelo: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., y si no tengo la respuesta, sé que mis colegas de la Facultad de Ingeniería Molecular y Tecnologías Sustentables nos podrán ayudar.

Seguimos con las lecciones de biotecnología para la vida diaria.